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绝大多数人行至人生末段，都会体悟到岁月和牙齿的易逝——可能是牙周病、龋齿或物理冲击的后果。
对部分群体来说，满嘴缺牙的情况也不鲜见。世界卫生组织数据显示，全球近7%的20岁以上人群全口无天然牙，60岁以上群体中的这一比例更是高达23%。
当前医学界尚无逆转或新生天然牙的能力，成年人一旦失去原装牙，就只能靠假牙或种牙填补缺漏了。
公元前500年意大利半岛的伊特鲁里亚人用牛骨制作假牙，给牙科技术奠定古早基础。往后的技术发展则缺乏颠覆性突破。现今使用的金属种植牙会随时间推移而损耗，失效时往往造成剧烈疼痛。
不少人畅想过这样一种可能性：不依赖种牙或假牙套，而利用组织再生之类的技术让缺失处重新长出天然牙来，可以吗？
大约20年前，有记者向保罗·夏普(Paul Sharpe)提出上述问题。此后，这位颅面生物学家调整科研方向，并与伦敦国王学院的同事们长期致力于“少数细胞如何发育成满口牙齿”的课题。
彼时组织工程学已有成熟理论研究，在临床实践方面则探索不足，牙齿再生看起来是该领域一个水到渠成的延伸应用。
夏普思考：“欲再生一颗牙齿，需攻克哪些难关？”
事实上，人类已掌握多种有效的牙齿再生方法。夏普团队耗费近20年时间贡献了一种再生机制，美国塔夫茨大学的研究人员则探索出另一条技术路径——两者都在实验室中取得积极成果。此外，日本科学家目前正围绕一种药物开展临床试验，此药有望直接于患者口腔内从零开始推动新牙再生。
金属种植牙的局限性
如塔夫茨大学正畸专家帕梅拉·耶利克(Pamela Yelick)所言，当下治疗牙齿缺损的最普遍方案就是钛合金种植牙。该技术源起1950年代，彼时瑞典生理学家佩尔-英瓦尔·布伦马克(Per-Ingvar Brånemark)将钛金属植入兔子腿部以观察血流，结果数月后竟发现钛因与骨组织金属结合而无法取出。
这一通过意外为人所知的独特属性，让钛金属满足了人工牙根必须紧密结合颌骨的要求。
虽然钛合金种植牙为行业标准，但其缺陷不容忽视。耶利克指出：“金属材质无法传递感觉，咀嚼过程中它与食物的触碰根本不会被人体感受到。”
天然牙通过牙周韧带连接颌骨，韧带能吸收部分咀嚼产生的冲击力，从而减轻下颌压力。而种植牙缺乏缓冲机制，长期持续的咀嚼冲击会导致种植体周围的骨组织损伤，进而引发炎症和疼痛。
相比之下，活体牙齿使用寿命更长，强度更高，也可保留自然触感，具备完整的神经末梢，与此同时感染和排异风险大幅降低了。
用生物支架让牙细胞长成“类牙”
要实现活牙再生，首先应理解牙齿的自然形成机制。
牙齿发育需要两种细胞的协作：牙上皮细胞形成包裹牙齿的坚硬釉质，而牙间充质细胞则分化为牙齿的其他结构——包括牙釉质覆盖下的牙本质以及位于牙齿中心区域的柔软牙髓组织。
好消息是，我们确实可以从成年人牙齿(比如拔除的智齿)的牙髓里获取牙间充质细胞。坏消息则是，牙上皮细胞仅存于儿童时期，在恒牙萌出后就几乎消失了。
另一难点在于，即便从其他途径获得牙上皮细胞，它们也需要特定生长条件才可长成类似牙齿的组织。
20世纪初日本的木制假牙
受到组织工程学启发，耶利克与同事尝试通过制作支架来解决上述问题：支架由蓬松的纤维成束而得，类似棉球，可供细胞附着并长成组织。耶利克介绍：“有此支架，就可在上面播种细胞，并添加生长因子。”
方法奏效。
研究团队从猪的臼齿中提取了牙间充质细胞和牙上皮细胞，将它们置于聚酯材料制成的支架上，然后把这些微型结构植入大鼠口腔。经过20～30周的培育，他们获得了含牙本质和牙釉质的牙齿，或者更确切地说，是“可辨认的牙齿结构”，引用耶利克的描述则为“小巧精致的牙冠”。
上述工作完成于2002年。此后，她的团队不断改进技术。在2024年发表的新研究中，耶利克与同事采用了一种改良支架：脱除所有细胞的猪牙胚。
他们往支架上接种了部分来自人、部分源于猪的混合牙细胞，再将这些结构植入猪口腔。经过2～4个月，它们发育成“类牙组织”。耶利克认为这给“未来人类牙齿再生提供了模型”。
然而，夏普对此类支架培育技术能否复刻天然牙齿复杂的三维结构持保留态度。“牙齿里有两种由特殊细胞构成的硬组织，而且它们在人体其他部位都不存在。”当然，夏普仍鼓励耶利克等人继续探索，因为“自己的质疑可能错误”。
诱导普通细胞走上艰难的成牙之路
当耶利克团队精进牙齿支架工艺时，另一批科学家正探索截然不同的路径——通过细胞重编程技术，诱导成体细胞转变得像胚胎干细胞那样运转。
我们体内所有细胞类型都源自胚胎干细胞。其中具备全面分化潜能的被称为多能干细胞。21世纪初，日本京都大学山中伸弥(Shinya Yamanaka)团队取得开创性发现：通过导入特定转录因子(现称“山中因子”)，可使成体细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSCs)，后者理论上能分化为任何细胞类型。由此，学界开始利用iPSCs培育组织器官替代体。
儿童之所以能长出一套恒牙以替换乳牙，是因为那个阶段的他们自带形成牙齿的细胞。但在此之后，人体就丧失了这种能力
从原理上说，iPSCs可谓牙齿再生的理想材料。中国科学院的专家早在2013年就证实iPSCs可形成类牙结构；2024年发表的一份综述判断其有望修复受损牙釉质。但夏普也指出残酷现实：除非iPSCs技术的成本能降至低于种植牙费用(通常少则近万多至数万人民币)，否则永远难以临床应用。
于是夏普团队另辟蹊径，尝试诱导成体细胞直接发育成牙齿。“这无疑是艰巨挑战，因为要让成体细胞模拟胚胎细胞的行为模式，相当于迫使它们执行自己通常不做的任务。”
在天然牙发育过程中，牙上皮细胞与牙间充质细胞会协同作用，相互发送一系列复杂的化学信号。而如夏普所言，该机制的开启“源于最初仍是胚胎细胞的(至少)其中一方发送正确信号”，当我们利用成体细胞培育人造牙时，那个胚胎源性的启动信号由哪发送？这似乎是“难以逾越的障碍”。
为突破限制，夏普与同事完整绘制出牙齿发育各阶段细胞间化学信号传导的图谱，并找到了增强化学信号强度的方法。
他们于2025年早些时候撰文报道新成果，也指出当前关键挑战在于，如何把复刻天然牙发育的信号导入用成体细胞培育人造牙的过程，使得牙上皮细胞与牙间充质细胞误以为是对方发出了开启发育程序的初始信号。用夏普的话说：“让成体细胞重启本该在胚胎细胞阶段启动的程序，太难了。”
令人遗憾的是，经过20余年探索，耶利克团队与夏普团队引领的两条牙齿再生路径都仍未进入人体临床试验，更遑论临床治疗了。（牙科研究资金相对不足也是造成如此现状的原因之一。）
瞄准基因开关的抗体疗法
在另一条再生之路上，新疗法正呼之欲出。
现任加拿大不列颠哥伦比亚大学牙科学院院长的玛丽·麦克杜格尔(Mary MacDougall)早在20年前就开始探索牙齿细胞与结构的再生。她原本觉得五到十年就能实现目标，但随着越发深入牙齿发育的复杂机制，她意识到再生一颗牙绝非十年之功。
当前令麦克杜格尔重燃热情的，是她与同事从一种名为“锁骨颅骨发育不良”的罕见遗传病中得到的灵感。该病由RUNX2基因突变引发，患者往往存在锁骨缺失或发育不全的问题，与此同时有常伴有多生牙现象——RUNX2基因编码的蛋白质“Runt相关转录因子2”，在调控骨骼与牙齿发育方面发挥重要作用。
从零开始重建牙齿，会是牙科医学的未来吗？
2016年，麦克杜格尔参与了京都大学高桥克(Katsu Takahashi)团队关于RUNX2基因功能的研究。通过基因改造小鼠实验，他们发现RUNX2基因与USAG-1基因协同作用，如同控制牙齿发育的总开关。这解释了为什么RUNX2基因突变会导致锁骨颅骨发育不良患者长出多余牙齿，以及被敲除USAG-1基因的转基因小鼠同样遭遇多生牙问题。
高桥等人更进一步，提出通过抑制USAG-1激活牙齿再生过程的可能性。2021年，他们针对牙齿生长停滞的基因异常小鼠取得研究突破：若能触发敲除USAG-1基因的突变，或注射靶向USAG-1编码蛋白的抗体，就可成功逆转牙齿发育障碍；后续工作选用靶向USAG-1基因的RNA，亦获相同效果。
高桥与同事后来创立生物制药公司Toregem Biopharma，致力探索通过USAG-1蛋白抗体注射实现人类牙齿再生的可能性。2024年，团队宣布成功研制抗体并从小鼠身上看到成效。不久后，他们宣布启动I期临床试验，将新药用于缺失至少一颗牙齿的健康成年男性，评估药物安全性及适用剂量。
若进展顺利，该公司计划扩展试验范围，向2～7岁的先天缺牙患儿提供治疗。麦克杜格尔表示：“此类因基因缺陷而无法自然长牙的患者将成为USAG-1靶向疗法最重要的受益群体。”
治疗低龄患儿相对容易，因为他们仍保有牙上皮细胞。至于缺牙又缺牙上皮细胞的成人，尚不确定高桥疗法是否有效。
麦克杜格尔推测患者颌骨中或残存少量可响应药物的干细胞，但夏普等学者对此持保留态度。夏普特别强调一处难点：如何精准控制再生牙齿的位置与数量？“若患者仅缺一颗牙，治疗却诱发六颗牙再生，那可就糟糕了。”
就现状来说，牙齿再生的技术障碍已基本攻克，但资金壁垒依然高筑。夏普颇感悲观，认为研究资助方、制药企业及风投机构普遍缺乏兴趣，故技术或永无落地之日。而以耶利克为代表的乐观派则表示：“坚信未来10年内，缺牙人士能再长出生物牙齿。”这一次，或许曙光真的将至。
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